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科研进展

Annu Rev Genet|方燕姗课题组发表长篇综述系统性阐述神经轴突沃勒变性的细胞和分子机理

发布时间:Aug 13, 2021

Annu Rev Genet|方燕姗课题组发表长篇综述系统性阐述神经轴突沃勒变性的细胞和分子机理

神经轴突退化(axon degeneration)是急性神经损伤和多种与衰老相关的慢性神经退行性疾病中的常见病变。特别是在神经损伤中,受损的神经轴突会渐进性地发生肿胀 (swelling)、串珠样变 (beading) 和粉碎样变 (fragmentation) 等极具特色的病理性改变,这一过程被称为沃勒变性 (Wallerian Degeneration, WD)。由于神经损伤中远端神经束往往与神经元胞体发生整体或部分断裂,沃勒变性在很长的一段时间里被认为是一种由于切断了胞体来源的营养成分、蛋白质、ATP等而导致的、不受机体调控的被动过程。然而,随着近三十年来若干基因和分子被发现和证明可以显著影响沃勒变性的进程,人们逐渐认识到损伤引起的神经轴突退化是一个在细胞和分子水平上被高度调控的、可以被干预和改善的过程。

中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心方燕姗课题组长期从事损伤、疾病和衰老相关的神经退化的机理研究,潜心寻找和发展干预轴突退化的方法和手段。基于在本领域的长期积累,方燕姗研究员携课题组的博士研究生张凯和姜明昇(共同一作)一起撰写了题为“The Drama of Wallerian Degeneration: The Cast, Crew, and Script”的长篇综述文章,于20218月初在Annual Review of Genetics杂志在线发表。

该综述简要回顾了沃勒变性研究领域的主要历史性发现,主要聚焦在最近十余年间包括作者课题组在内的国内外科研团队发现的调控沃勒变性的重要分子和信号通路。文章深入浅出,将沃勒变性比喻成由众多演职人员共同协作完成的一出“大戏drama)。这些演员(cast)当中有像NMNATNAD+SARM1这样的领衔主演们(leading stars),也有像钙离子、线粒体等这样的配角和群演(supporting roles),还有像巨噬细胞、胶质细胞这样的幕后工作人员(crew)。它们按照特定的分子剧本(molecular script)依次进行表演和操作,共同完成神经损伤后轴突沃勒变性”这场演出。

文章对于调控沃勒变性的关键分子及其已知的作用机制一一进行了详细阐述。特别是,该综述首次系统性地梳理了不同神经损伤模型中各个关键分子和细胞事件发生、发展的时间线,旨在重现整个沃勒变性的过程、厘清各个事件之间的时间顺序、形成整体性的认识。在此基础上,作者对目前领域里最热门的“NMNAT–­NAD+–SARM1”学说(图1)进行了总结,同时也对非NAD+-依赖的调控途径如“Vps4–ESCRT–自噬”(图2)在沃勒变性中的作用和机制进行了评述。最后,针对沃勒变性领域未来的研究和发展方向,作者展望了通过应用多组学技术研究沃勒变性的前景,也表达了对过度聚焦追逐NAD+相关研究而忽略探索其它潜在重要调控和干预机制的担忧。此外,作者还指出沃勒变性中的重要调控分子和机制也可以为研究神经退行性疾病的机理以及发展相关治疗策略提供新靶标和新思路。

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论文链接:https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-genet-071819-103917


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