中科院上海有机化学研究所胡军浩课题组在美国心脏协会动脉硬化、血栓和血管生物学委员会官方期刊Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology发表了题为“KANK4 Promotes Arteriogenesis by Potentiating VEGFR2 Signaling in a TALIN-1–Dependent Manner”的研究论文。这项研究揭示了进化上保守的KN基序和锚蛋白重复结构域蛋白4（KN motif and ankyrin repeat domain-containing proteins 4, KANK4）在缺血肌肉中促进侧支动脉形成（Arteriogenesis）的作用及分子机制。KANK4发挥类似“脚手架”的作用，将VEGFR2与TALIN-1/Integrin复合物连接起来，从而加强VEGFR2下游信号激活和血管内皮细胞增殖，为动脉阻塞性疾病提供了一个全新的治疗靶点。

外周动脉疾病（Peripheral artery disease, PAD）是一种以下肢循环障碍为特征的慢性血管疾病。目前，世界范围内影响了近2.3亿人口。其最严重的阶段，称为严重肢体缺血（Critical limb ischemia, CLI），使患者发生心血管事件、截肢和死亡的风险大大增加。目前治疗方法仍以搭桥手术和放置支架为主。侧支动脉形成在维持足够的组织血液供应方面起着关键作用，并且与外周动脉疾病的良好预后相关。迄今为止，尚未有促进侧支动脉形成的治疗方案，主要因为涉及侧支动脉形成的机制仍未被全面解析。

胡军浩课题组以后肢缺血模型为基础，首先发现Kank4（Kank4^-/-）小鼠的侧支动脉形成和血液灌注的恢复能力显著降低。而血管内皮细胞特异性KANK4过表达小鼠（KANK4^iECOE）与同窝对照小鼠KANK4^Ctr相比，其半膜肌侧支动脉形成能力和缺血后血流灌注的恢复则显著增加。在体外，利用微流控芯片3D培养技术，研究人员直观地观验证了KANK4促进血管内皮细胞的增殖以及血管直径扩张重要作用。

为了探究KANK4促进侧支动脉形成的作用机制，研究人员将微流控芯片中的HUVECs分离出来进行转录组分析。对差异表达基因基因进行KEGG富集。过表达KANK4会上调PI3K/AKT信号通路，黏着斑相关通路，以及流体剪切力相关信号通路。实验证实了过表达KANK4能够显著激活VEGF下游信号通路。包括AKT的磷酸化、ERK的磷酸化、以及P38的磷酸化。为了进一步探究KNAK4是如何促进VEGF信号通路的，在张耀阳课题组的大力支持下，通过免疫共沉淀/质谱/实验发现了KANK4可以与VEGFR2和Talin-1相互作用。KANK4通过将VEGFR2与TALIN-1/Integrin联接起来，从而促进VEGFR2下游信号的激活和内皮细胞增殖。表明KANK4是一个全新的促进动脉闭塞性疾病中侧支动脉形成的潜在治疗靶点。

中科院上海有机化学研究所交叉中心胡军浩研究员和上海市第六人民医院郭峰副主任医师为该研究论文的共同通讯作者，中科院上海有机化学研究所交叉中心张翀翯博士是论文的第一作者。该研究得到了交叉中心张耀阳研究员和陈忠文研究员、北京大学周菁研究员、中科院健康所潘巍峻研究员、天津医科大学王晓红教授和郑祥建教授、德国癌症研究中心Mahak Singhal教授的大力支持。本项研究得到了中国国家科学基金(NFSC)、上海市科技重大专项的经费支持。

原文连接： https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.122.317711