蛋白质淀粉样纤维是蛋白质的一种重要的自组装形式，最早发现于多种神经退行性疾病患者的病理脑组织中，并被视为多种神经退行性疾病的核心病理标志物。近年来，研究发现多种蛋白质或多肽能在生理条件下通过动态组装形成功能性淀粉样纤维，参与生物过程的调控，同时表现出优异的机械属性、高度的环境稳定性和自我修复能力，因而其成为一类具有重要发展潜力的功能性生物纳米材料。值得注意的是，多肽的不同修饰方式能够显著影响其自组装成淀粉样纤维的形态以及纳米材料的特性。尤其是多肽的卤代修饰已被证实可以增强纤维结构的稳定性。然而，如何实现原子级调控多肽的自组装，以及如何利用卤代修饰来优化淀粉样纤维的结构和性能，仍是本研究领域亟待解决的核心问题。

近日，中科院上海有机化学研究所交叉中心的刘聪课题组与上海交通大学仪器科学与工程系代彬课题组合作在学术期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上发表了一篇题为“Creating an amyloid 'kaleidoscope' using short iodinated peptides”的研究论文。该工作通过在多肽的不同位点引入碘化修饰，成功创制出具有多种不同原子结构与物化性质的淀粉样纤维组装体。基于结构与组装机制的深入研究，研究团队进一步设计并获得了具有全新多肽排列方式的碘化淀粉样纤维。这项工作为通过翻译后修饰精准调控淀粉样纤维组装，构筑具有不同结构与功能的淀粉样纤维“万花筒”提供了新的思路和方向。

在本项研究中，团队聚焦于一段在细胞应激颗粒动态组装中起重要作用的多肽序列¹GFGGNDNFG⁹（简称hnRAC1）。研究人员发现，hnRAC1能够自组装成具有温度敏感性的高度可逆的淀粉样纤维。为了深入了解该纤维的结构特性，研究人员运用低温电子显微镜（cryo-EM）解析了hnRAC1可逆纤维的原子结构（图1），并揭示了其可逆动态组装的分子机制。

图1：碘化修饰诱导产生的五种具有不同结构的淀粉样纤维

此外，通过在hnRAC1的不同位点引入碘原子修饰，研究人员发现，碘化修饰能诱导hnRAC1形成具有不同原子结构及热稳定性的淀粉样纤维“万花筒”（图1）。进一步的研究发现，这些具有不同结构的多肽淀粉样纤维的自组装是由多肽分子内与分子间形成的各种类型的卤键驱动（表1）。例如，在Phe8的苯环上引入碘原子的hnRAC1^8I，诱导形成一种分子内C–I···π卤素键，从而将肽链锁定在单一的构象中，组装形成的纤维的截面结构为方形。而在周围区域具有柔性较强Gly的Phe2的苯环上引入碘原子的hnRAC1^2I或在Phe2的苯环和Phe8的苯环上均引入碘原子的hnRAC1^2I8I，都会形成多个不同类型的分子间卤素键，诱导产生多种肽链构象。hnRAC1^2I和hnRAC1^2I8I组装形成的纤维的界面具有类似于花瓣形的结构（图2）。进一步，研究人员基于对hnRAC1和三种不同碘化多肽纤维原子结构与自组装机制的理解，通过理性设计获得了具有全新结构的碘化肽DIP^2I8I淀粉样纤维（图2）。

表1：hnRAC1 纤维、三种碘化的hnRAC1纤维和DIP^2I8I 纤维的分子内和分子间相互作用以及热稳定性。

图2：原生的多肽、修饰的多肽和设计的多肽组装的纤维结构的示意图。在多肽的不同位置引入碘原子会产生各种不同的肽链结构，并进一步排列成不同的纤维结构。

综上所述，本项研究揭示了卤化修饰在调控多肽自组装及诱导多肽形成淀粉样纤维“万花筒”结构中的关键作用。更为重要的，该研究为通过精准设计不同修饰的多肽创制具有不同原子结构和材料特性的淀粉样纤维纳米材料提供了重要线索与探索方向。

该工作得到了来自于国家自然科学基金委、科技部及上海市科委等基金的资助。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310737