抑郁症是常见的精神类疾病，以长期情绪低落、兴趣衰退为核心临床特征。随着现代生活节奏的加快、社会压力的增大，抑郁症发病率不断增加，现全球范围内抑郁症患者约3.5亿人。尤其新冠疫情期间，我国抑郁症患者从5000多万增加至近一个亿，并且低龄化趋势非常严重。因此，研究并理解抑郁症发病机制、寻找安全又有效的抗抑郁症药物显得尤为重要。

目前市场上以百忧解为代表的抗抑郁药物大多以单胺能系统为靶点，即通过提高脑内五羟色胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质水平达到抗抑郁效果，例如选择性五羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，此类药物起效较慢，需要连续服药数周才能产生抗抑郁效果，而且对三分之一的病人无效，不能缓解自杀倾向，长期服药引起的副作用也很严重。由此，开发能够对难治性患者也有效的快速抗抑郁药物，成为该领域的核心临床需求。

2019年，美国首次批准了一款快速抗抑郁药物Spravato（艾司氯胺酮，右旋氯胺酮），该药可以在2-3个小时内缓解抑郁症状，并且对难治性抑郁症患者也很有效，还能缓解自杀倾向，自面市以来就得到了各界的广泛关注。但是，艾司氯胺酮具有致幻、一定的成瘾性和麻醉等副作用，包括，导致了其临床使用受限、推广难度较大、受益人群很小。事实上，艾司氯胺酮抗抑郁作用的发现则源于偶然，其抗抑郁机制一直不明，使得基于艾司氯胺酮作用机制的药物开发基本陷于进退两难之际。

2023年9月14日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组在Nature Neuroscience上发表题为“GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses” 的研究论文，报道了原来极少被关注的一种NMDA受体亚型（ GluN2A），才是艾司氯胺酮抗抑郁的直接作用靶点，而之前研究的焦点GluN2B并非真正靶点。此外，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A，为基于该靶点开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据。

在这项研究中，作者们使用了多种GluN2A基因敲除小鼠进行了行为学和电生理评估，发现GluN2A的缺失足以缓解小鼠的抑郁样行为，并且氯胺酮的抗抑郁活性依赖于GluN2A的存在，但是非氯胺酮类的抗抑郁药物起效则并不需要GluN2A（图一）。

图1：GluN2A发育期敲除和成年后敲除均有抗抑郁样行为效果，且MK-801和氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GluN2A。

此外，该研究还发现氯胺酮类药物诱导的跟致幻相关的精神分裂样行为则并不依赖于GluN2A，而且成年小鼠中GluN2A的缺失也并不诱导精神分裂样行为（图二），证明了氯胺酮类药物的致幻副作用并非来自对GluN2A的抑制，为开发出来没有致幻效果的快速抗抑郁药物提供了可能途径。

图2：成年后敲除GluN2A不引起与致幻相关的精神分裂样行为，且MK-801（氯胺酮类似药物）诱导精神分裂样表型并不依赖于GluN2A。

机制上来讲，基于间接证据的传统观点一般认为氯胺酮的抗抑郁活性主要来源于对抑制性神经元活性的调控。该研究提供的直接证据充分表明GluN2A介导的快速抗抑郁活性完全来自于兴奋性神经元，与抑制性神经元无关，而GluN2A主要是通过影响兴奋性海马神经元的可兴奋性来起作用的（图三）。

图3：MK-801和氯胺酮处理能增强海马区兴奋性神经元的可兴奋性，且该作用依赖于GluN2A，而非GluN2B。

综上所述，该工作首次揭示了以GluN2A为直接靶点的一个快速抗抑郁机制，提出了通过该机制开发没有致幻效果快速抗抑郁药物的新理论。基于该理论，陈椰林课题组与朱继东课题组合作开发了一系列的快速抗抑郁先导药物。临床前研究发现，这些药物的副作用的确远小于艾司氯胺酮。

该论文的共同第一作者为博士生苏桐慧、卢毅，以及技术员付朝颖，陈椰林研究员和耿泱副研究员为本文共同通讯作者。该研究工作得到了来自中国科学院和上海市科委等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01436-y