RIPK1和RIPK3蛋白是细胞程序性坏死（Necroptosis）通路中的关键调控因子，在TNF等炎症因子的刺激下形成坏死小体（necrosome），进而促进多种炎症性疾病的进展。RIPK1和RIPK3激酶活性的阻断均能有效抑制下游炎症因子的释放和程序性坏死的发生，然而，RIPK3激酶抑制剂同时会诱导细胞发生凋亡。已有多个RIPK1激酶抑制剂进入临床试验阶段，但对鼠源RIPK1抑制较弱，同时局限于已报道抑制剂GSK2982772的化学骨架及药效团。

谭立课题组与袁钧瑛课题组在研究中意外发现，一种被报道在多种鼠源细胞上低效的RIPK3抑制剂GSK’840，能在L929小鼠纤维细胞上有效抑制程序性坏死、同时不诱导凋亡。于是，研究团队基于GSK’840的骨架及其潜在的变构抑制机制，设计合成了一系列II型激酶抑制剂以进一步提升抑制活性。然而，这类II型激酶抑制剂意外地展示出对RIPK1激酶的偏好性。基于疏水口袋特征、复合物共晶结构解析和理性设计，研究团队成功地获得了多个骨架新颖的II型RIPK1激酶抑制剂。通过同时作用于ATP结合口袋和疏水变构口袋，这些抑制剂在人源和鼠源细胞程序性坏死模型上均展示出亚纳摩尔乃至皮摩尔级的EC50，活性显著优于临床试验中的RIPK1抑制剂，同时兼顾了高选择性。多个抑制剂还展示出良好的药代动力学性质，其中化合物62能以1 mpk灌胃的低剂量有效缓解TNF在小鼠体内诱导的炎症风暴，同时在慢性肠炎和关节炎小鼠模型中也展示出理想的药效与耐受性。这些发现不但为细胞程序性坏死抑制剂的理性设计提供了新颖的化学骨架和药效团模型，也为相关炎症性疾病的临床新药创制提供了极具成药潜质的先导化合物。

图1. 新型RIPK1 II型激酶抑制剂62的发现

相关研究论文在线发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）。秦嬴（谭立课题组）、李德康和戚春婷（袁钧瑛课题组）为该论文的共同第一作者，李盈副研究员（袁钧瑛课题组）是这项工作的主要合作者。该项研究得到了国家自然科学基金、中科院战略性先导专项、上海市科委高峰人才项目以及多家单位合作课题组的大力支持。

图2. 先导化合物62在多种炎症性疾病模型上展示出显著优于已报道抑制剂的疗效

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523004215