1. 细胞死亡的激发（priming）机制

课题组聚焦于细胞死亡启动阶段的“激发”信号网络，系统揭示代谢扰动、核酸异常及蛋白修饰如何为程序性死亡铺设“可被激活”的分子基础。我们发现棕榈酰化修饰作为程序性死亡的“通用开关”，通过调控GSDMD剪切与膜转运、RIPK1反式自激活等过程，协同启动焦亡、凋亡与程序性坏死（Nat Cell Biol 2024a; Mol Cell 2024a）。此外，研究阐明营养感知与氧感知可直接改写死亡激发阈值，建立代谢-死亡交叉调控新范式（Cell Metab 2025; Nat Cell Biol 2023）。这些工作为理解细胞在应激下如何“决策”死亡提供了上游分子框架。

2. 细胞死亡的检查调控（checkpoint）机制

课题组致力于解析细胞死亡进程中的“检查点”调控网络，揭示维持细胞存活的关键负调控回路。我们发现PARP5A与RNF146通过液-液相分离形成功能凝聚体，对活化RIPK1进行聚ADP核糖基化依赖的泛素化降解，构成一道动态可逆的死亡检查点（Mol Cell, 2024b）。同时，能量感受器AMPK在代谢压力下直接磷酸化RIPK1以抑制其活性，而在长期能量匮乏时该抑制解除，形成时间维度的检查点失效机制（Nat Microbiol 2024; Science 2023）。这些发现揭示了细胞如何在应激强度与时长维度上整合信号，精确控制死亡程序的“踩刹车”与“松刹车”过程。

3. 左旋核酸稳态维持机制及其在细胞死亡和炎症中的作用

课题组发现氧化应激可诱导线粒体DNA发生从右旋到左旋的构象转变，形成Z-DNA并被ZBP1识别，进而招募RIPK1启动神经炎症通路，揭示“氧化-左旋核酸-炎症”全新信号链（Immunity 2025）。在此基础上，我们正系统探索左旋核酸的生成、降解与免疫识别之间的稳态维持机制，包括Z-DNA结合蛋白、核酸修饰酶及核酸外切酶在调控左旋核酸丰度中的角色。该方向旨在阐明左旋核酸作为新型损伤相关分子模式如何触发无菌性炎症与程序性死亡，为炎症性疾病和神经退行性疾病的干预提供全新靶点。

4. 细胞死亡和炎症在神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病中的作用机制

课题组以神经退行性疾病为核心模型，阐明ZBP1-RIPK1轴驱动的神经炎症（Immunity 2025）、DHHC5减少导致的自噬衰退（Nat Struct Mol Biol 2024）、以及TBK1突变与衰老协同的“双锁机制”共同推动ALS/FTD等疾病发生（Cell 2018）。同时，发现早衰症中prelamin A驱动核内程序性坏死通路，突破传统认知（Nat Cell Biol 2024b）。在转化层面，开发的双功能化合物Apostatin-1靶向TRADD已进入临床前开发（Nature 2020）。该方向致力于将死亡与炎症调控机制转化为自身免疫病、慢性炎症及神经退行性疾病的精准干预策略。

5. 细胞死亡和炎症靶点小分子药物开发

课题组基于对细胞死亡与炎症调控机制的深刻理解，致力于将原创靶点转化为候选药物，推动从“机制发现”到“干预验证”的完整创新链。该方向坚持“靶点原创、结构新颖、机制清晰”的策略，旨在为重大炎症性和神经退行性疾病提供具有自主知识产权的候选药物。